Мутации. Генни мутации. Действие на гените

Мутация наричаме всяка промяна в наследствената програма на клетката, която не е контролирана от самата клетка. Някои мутации променят първичната структура на ДНК, а други - нейното количество. За мутации не се смятат "целенасочените" промени в ДНК, каквито са например рекомбинациите при кросинговъра и обичайните преходи между диплоидна и хаплоидна фаза в жизнения цикъл на еукариотите. Също така мутации не са химичните преобразувания, които нарушават нормалната структура на ДНК – т. нар. повреди, разгледани в раздел Репарация. Наистина между двете категории промени в ДНК има връзка, доколкото повредите често водят до мутации. Мутиралата ДНК обаче за разлика от повредената има нормален строеж; важното е, че това е друг, а не старият нормален строеж, т.е. променен е записът на наследствената информация.

Мутациите са единственият източник на наистина нова генетична информация и това е уникалната им и незаменима роля в еволюцията. Вече съществуващото генетично разнообразие може да се увеличава допълнително чрез рекомбинации, например при половия процес. Но така само се съчетават по нов начин вече съществуващи алели, вече възникнали варианти на наследствената програма. Ако мутации не бяха създали тези варианти, нямаше да има какво да се пресъчетава. Очевидно е, че в генетично еднообразна популация половият процес е безсмислен.

Докато мутациите непрекъснато създават разнообразие в популацията, естественият отбор "пресява" това разнообразие. Според това как се отразяват на приспособеността на носителя си мутациите биват полезни, вредни и безразлични. Всички наблюдения показват, че преобладаващият брой мутации са вредни. Всъщност до този извод можем да стигнем и по чисто умозрителен път. Мутациите са случайни промени, а при въвеждане на случайни промени в която и да е високоорганизирана и подредена система (организъм, машина, текст, схема) повечето от тях ще влошат качествата й, т.е. ще се окажат вредни. Така например в набиран текст могат да се появят случайни промени, ако котка мине през клавиатурата. По принцип е възможно тези промени да направят текста по-добър, но това не е много вероятно. Далеч по-вероятно е те, ако не бъдат изтрити, да го направят по-лош. Така и мутациите, променяйки "сляпо" наследствената програма, понякога я подобряват, но много по-често я влошават.

Понякога се случва при промяна в условията някои мутации да минат от една категория в друга, например вредна мутация да стане безразлична или дори полезна. Този случай е важен за еволюцията; тук можем да си спомним прочутия пример за т. нар. индустриален меланизъм при пеперудата брезова педомерка. Повечето мутации обаче не само са вредни, а и биха останали такива при всякакви условия на външната среда. Да си представим мутациите, които могат да засегнат конкретен ген, например човешкия ген за цитохром с. Понеже са случайни промени, повечето от тях биха влошили биологичните му свойства, т.е. биха му попречили отчасти или напълно да изпълнява функцията си като звено от дихателната верига. Ясно е, че разсъжденията как вредна мутация става полезна при промяна в условията не са приложими в този случай. Както и да се променя средата на обитание на човека, той ще си остане облигатно аеробен организъм, който, за да живее, трябва да диша; следователно мутациите, инактивиращи цитохром с, ще си останат вредни.

Предвид на това не е чудно, че въпреки значението на мутациите за еволюцията организмите не се стремят да се сдобият с известно количество мутации. Напротив, в тях откриваме приспособления срещу мутагенезата, например ензими за репарация на несдвояванията (ако се върнем към горната аналогия – виждаме ясни усилия да се държи котката по-далеч от клавиатурата). Еволюцията се осъществява за сметка на малкото мутации, които все пак успяват да се промъкнат през ситото.

Доколкото мутациите настъпват рядко, при бързо променяща се среда популацията може да реагира само за сметка на старите мутации, т.е. на вече натрупаното в генофонда й разнообразие. Няма време да се чака поява на нови мутации, че и полезни на това отгоре. Отдавна е известно, че селекцията в рамките на една чиста линия не води до никакъв резултат. По същата причина видовете са много склонни да измират, след като числеността им веднъж е паднала под някаква критична точка: запасът от генетично разнообразие се изчерпва и популацията вече няма с какво да отговори на промените в средата. (При твърде малобройните популации влиза в сила още една причина – че в някои локуси случайно могат да останат само третокачествени алели, както ще видим в края на раздела.)

Генните мутации, засягащи само един нуклеотид, се наричат точкови. Те биват: заместване на нуклеотид – субституция, загуба на нуклеотид – делеция и вмъкване на нуклеотид – инсерция. Субституциите от своя страна се делят на транзиции, при които пуринов нуклеотид се заменя с пуринов или пиримидинов с пиримидинов, и трансверсии, при които пуринов нуклеотид се заменя с пиримидинов или обратното. Генните мутации, засягащи няколко нуклеотида, могат да се разглеждат като съчетание от няколко точкови мутации.

Спонтанни транзиции могат да се получат при репликацията поради тавтомеризация на базите. Тавтомерията е вид изомерия, дължаща се на "прескачане" на протон в рамките на молекулата. Докато основната форма на всяка база образува водородни връзки по правилото за комплементарност (А с Т и Г с Ц), по-редките тавтомерни форми на базите се сдвояват по други правила и това води до погрешно включване на нуклеотиди от ДНК-полимеразата. Когато базата възстанови "стандартния" си вид, ензимът вече е отминал и не може да се коригира; единственият шанс са механизмите за поправка на несдвоени нуклеотиди.

Транзициите, дължащи се на тавтомеризация, са резултат от два типа грешки: (1) грешки при включване, когато база от свободен нуклеотид тавтомеризира точно когато ДНК-полимеразата я включва в новата верига; и (2) грешки при четене, когато база от старата верига тавтомеризира точно когато ДНК-полимеразата преминава върху този участък, използвайки го като матрица. На долната схема засегнатата двойка нуклеотиди е посочена със звездичка.

Друг източник на спонтанни транзиции е самопроизволното дезаминиране на бази, т.е. откъсването на аминогрупа. То превръща цитозина в урацил, а аденина – в хипоксантин, който се сдвоява по същия начин като гуанина. Разбира се, и двете получени бази не са нормални за ДНК и подлежат на ексцизионна репарация. Ако обаче преди това засегнатият участък се е реплицирал, едната дъщерна молекула ДНК ще се сдобие с транзиция.

Всъщност в състава на ДНК се използва тимин вместо по-лесния за синтезиране урацил именно за да може да се разпознава полученият чрез дезаминиране урацил. Тиминът се различава от урацила по наличието на една метилова група. Можем обаче да си спомним, че някои цитозинови бази в ДНК се метилират. Метилираните участъци са по-податливи на точкови мутации, защото дезаминирането на метилцитозин дава тимин – нормална за ДНК база, за която вече ще е по-трудно да се познае кога се е появила "незаконно".

Мутагенните фактори, които индуцират транзиции, най-често по някакъв начин подсилат гореописаните процеси, протичащи и спонтанно. Например някои аналози на бази се включват в ДНК без проблеми и не й пречат да служи като матрица, но действат мутагенно, защото са много по-склонни към тавтомеризация от нормалните бази. Пример за такова съединение е 5-бромурацилът, аналог на тимина. Свързан с дезоксирибоза, той дава познатия ни от раздел Обща рекомбинация нуклеозид бромдезоксиуридин, използван при някои изследвания на ДНК.

Делециите и инсерциите на нуклеотиди си приличат в много отношения и често се разглеждат общо под името "мутации с изместване на рамката (на четене)" (frameshift), защото преобразуват всички разположени зад тях кодони. Те са резултат от локално приплъзване на изграждащата се ДНК-верига спрямо матричната по време на репликацията. Спонтанни делеции и инсерции възникват рядко и най-вече на места, където в ДНК има поредица от еднакви нуклеотиди, така че двете вериги да могат да се сдвоят комплементарно дори и след леко разместване.

Фактор, индуциращ мутации с изместване на рамката, са някои съединения с плоска пръстенна молекула, например акридиновите багрила, етидиевият бромид, пропидиевият йодид. Те лесно се вмъкват между базите, влизайки в ролята на допълнителни бази. Ако по време на репликацията такава молекула се е настанила в матричната верига, тя ще предизвика инсерция на един нуклеотид, а ако се вмъкне в синтезиращата се верига, ще доведе до делеция на един нуклеотид.

Като всички случайни събития мутациите се характеризират със свои честоти. Честота на дадена мутация наричаме броят случаи, в които тя е настъпила, отнесен към общия брой случаи, в които е можела да настъпи. Правени са редица изследвания върху честотата на спонтанните генни мутации. Измерена за конкретен ген в рамките на едно поколение, тя е доста малко число, както и трябва да се очаква. Конкретните й стойности зависят от организма и от разглеждания ген. Повечето мутации при прокариотите имат честоти между 10^-8 и 10^-10 на поколение, а при еукариотите – от порядъка на 10^-5– 10^-6 на поколение.

Разликите в честотите на мутиране при различните видове могат да се дължат на най-различни причини и няма да ги обсъждаме тук. Разликите между отделните гени от един геном се обясняват с разлики в първичната им структура. Най-проста е зависимостта от дължината на гена. Ясно е, че ако честотата на мутиране на единица дължина от ДНК е постоянна, по-дългите гени ще мутират по-често от по-късите. И наистина един от най-често мутиращите гени при човека е необикновено дългият ген за белтъка дистрофин (14 килобази кодираща част). Мутациите в него водят до болестта мускулна дистрофия на Дюшен. Нуклеотидната последователност също влияе: лесно е да се досетим, че ген, включващ поредица от еднакви нуклеотиди, ще бъде по-податлив на инсерции и делеции от друг ген, който не съдържа такъв участък.

Въпросът как генните мутации се отразяват на фенотипа заслужава особено внимание, защото всъщност е идентичен с големия въпрос за действието на гените. Тук няма защо да правим разлика между мутантни и нормални алели, защото, строго погледнато, всички алели на всички гени са продукти на мутации – едва ли в някой съвременен организъм има дори и един алел, наследен в непроменен вид от първите форми на живот. Досега за пътя от ген до признак сме уточнили само това, че гените действат чрез кодираните от тях белтъци. В този раздел ще дадем някои подробности по въпроса, макар и без претенции за изчерпателност.

Действието на генните мутации зависи не само от това каква е мутацията, а и от това къде се е паднала – в самия цистрон или в някой от некодиращите регулаторни участъци. Първо ще разгледаме случая, когато мутацията засяга кодиращата област (екзоните). Въпросът е тясно свързан с особеностите на генетичния код и всъщност за пръв път го засегнахме в съответния раздел (Генетичен код).

Субституциите на единичен нуклеотид от екзон могат да имат най-различни последици за функцията на гена. Значителна част от тях поради изродеността на кода изобщо не се отразяват на кодирания белтък, а само превръщат един кодон за дадена аминокиселина в друг кодон за същата аминокиселина. Те се наричат "мълчаливи" (silent) мутации.

Повечето субституции превръщат кодон за една аминокиселина в кодон за друга аминокиселина. Наричат се мутации с промяна на смисъла (missense). Тук следва да разграничим два случая според това дали новата аминокиселина прилича на старата или не. Ако двете аминокиселини са близки по своя строеж и физикохимични отнасяния (например замяна на валин с изолевцин или на аспартат с глутамат), мутацията най-вероятно ще има сравнително леки последици. Биологичната активност на белтъка може да не се промени изобщо, може леко да отслабне, леко да се усили или да претърпи лека качествена промяна, т.е. в някои отношения да се засили, а в други да отслабне. Повечето субституции, наложили се в еволюцията, са от този тип, т.е. заменят една аминокиселина с подобна на нея. Понякога такива субституции водят до полиморфизъм – мутантният алел е равноценен на своя предшественик и се настанява трайно в популацията, без обаче да го измества. Известни са редица такива гени, имащи не един, а два или повече нормални алела.

Когато обаче субституцията доведе до замяна на дадена аминокиселина с друга, която силно се различава от първата по строеж и свойства, това означава рязка промяна в строежа и свойствата на целия белтък. Възможно е такава промяна да е полезна или поне поносима, но по-често функцията на белтъка се нарушава и последиците са лоши. Точно от този тип е най-известната генна мутация – тази, която води до замяна на един аспартат с валин в бета-веригата на хемоглобина. Присъствието на хидрофобна аминокиселина на място, предвидено за хидрофилна, прави хемоглобиновите молекули склонни да се свързват помежду си. Това не нанася съществени поражения в хетерозиготния организъм, защото наличните нормални хемоглобинови молекули се бутат между мутантните и не ги оставят да разгърнат способностите си. В хомозиготите обаче нищо не пречи на мутантния хемоглобин да образува огромни нишковидни агрегати, които разтягат еритроцита и му придават сърповидна форма. Такава клетка живее много по-кратко от нормалния еритроцит, в резултат на което хомозиготният човек развива болестта сърповидно-клетъчна анемия.

Най-накрая, някои субституции превръщат кодон за аминокиселина в терминален кодон. Те се наричат безсмислени мутации (nonsense). Резултатът, разбира се, е скъсяване на полипептидната верига. То е толкова по-голямо, колкото по-близо до 5’-края е засегнатият кодон. Крайно малко вероятно е загубата на част от молекулата да се окаже полезна за функцията на белтъка. Напротив – почти винаги това дестабилизира структурата му и го лишава до голяма степен или изцяло от биологичната му активност.

Мутациите с изместване на рамката по ефект приличат на безсмислените, защото на сравнително малко разстояние след засегнатия кодон случайно се получава терминален кодон. Изключение е случаят, когато в къс участък ДНК се съчетаят инсерция и делеция, три инсерции или три делеции. Тогава рамката на четене ще се намести отново и само в засегнатото място ще бъдат променени няколко аминокиселини и може да липсва аминокиселина (при делеция на три нуклеотида) или да има допълнителна аминокиселина (при инсерция на три нуклеотида). Възможно е белтъкът да запази частично функцията си, макар че структурата да е променена много по-значително, отколкото при единична точкова субституция.

Когато диплоиден организъм е хетерозиготен по дадена мутация, т.е. носи един нормален и един мутантен алел, фенотипът му ще зависи от отношението между двата алела – дали мутантният алел е доминантен, кодоминантен, непълно доминантен или рецесивен. Често човек, запознавайки се с класическата генетика, възприема тези отношения като някакви свойства, "приписани" по неясен начин на самите алели. В действителност, разбира се, междуалелните взаимодействия са резултат от поведението на белтъците – продукти на тези алели.

По-сложен е случаят, когато имаме доминиране – пълно или непълно. За да разберем защо повечето мутации са рецесивни, нека разгледаме един чест и важен тип мутации – тези, които водят до загуба на функцията (loss of function). Когато тази загуба е пълна, мутацията се нарича нулева (null). Засегнатият алел или произвежда функционално негоден продукт, или изобщо няма продукт (например когато недалеч от стартовия кодон се е получил терминален). Съответно хетерозиготите по такава мутация вместо с два нормални алела ще разполагат само с един. Ако експресията на гена се регулира прецизно чрез обратна връзка, количеството на продукта му ще бъде нормално дори при хетерозиготите и мутацията ще бъде рецесивна. На практика обаче експресията на повечето гени не се регулира толкова фино и количеството на продукта зависи от това колко работещи копия на гена има в клетката. Затова в хетерозиготите по такива мутации количеството на засегнатия белтък е понижено и това може да се установи с подходящи биохимични изследвания. За щастие в организма количествата на повечето белтъци са предвидени "с резерва", а компенсаторните възможности са големи. Затова, въпреки че дозата на белтъка може да е само 50% от нормалната, обикновено хетерозиготите имат нормален фенотип и само при екстремни условия могат да покажат видими разлики спрямо дивия тип. Затова нулевите мутации по правило са рецесивни. По-рядко компенсацията при хетерозиготите е непълна и тогава унаследяването е интермедиерно. Горните разсъждения важат и за мутациите, които отслабват функцията, без да я премахват напълно. Те се наричат отслабващи мутации (от англ. leaky, букв. "които пропускат").

Класически пример за нулева мутация е белият цвят на структура, която нормално е пигментирана, например кожата и ирисът при бозайниците-албиноси или венчелистчетата на граха в опитите на Мендел. Белият цвят е резултат от мутация, инактивираща ензим, отговорен за синтезата на пигмент. Мутантният алел е рецесивен – хетерозиготите по алела за албинизъм не могат да бъдат различени фенотипно, а цветовете на хетерозиготния грах са толкова червени, колкото и на хомозиготния по доминантния алел. Освен албинизма и други наследствени болести се дължат на мутации тип "загуба на функция", например фенилкетонурията, таласемиите, кистофиброзата, хемофилията и мускулната дистрофия. Всички те се унаследяват рецесивно.

Тук следва да вмъкнем едно пояснение за случая, в който засегнатият ген се намира в Х-хромозомата. Ако дадена наследствена болест се дължи на нулева мутация, то от въпросната функция ще бъдат еднакво лишени и мъжете-хемизиготи, и жените-хомозиготи по мутантния рецесивен алел. Алелът, който не върши работа, но и не вреди в един екземпляр, няма да вреди и в два екземпляра. Дори и умножена по две, нулата си остава нула и не става отрицателно число. Ако изобщо се спираме на този въпрос, то е заради постоянството, с което в българската учебна литература се твърди, че хемофилията в хомозиготно състояние била летална и затова не се срещала у момичета – женските зародиши, хомозиготни по мутантния алел, загивали още преди раждането. Това твърдение, освен че се опровергава от фактите, не е съобразено и с елементарната логика. Впрочем заблудата явно не е ограничена само в България, след като авторът на сайта за менделовата наследственост при човека (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM), описвайки случаи на момичета с хемофилия (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=306700), изрично посочва, че болестта у тях не се проявява по-тежко, отколкото у момчетата. Разбира се, такива момичета се раждат твърде рядко, защото самият мутантен алел е рядко срещан в популацията и е крайно малко вероятно да се случи в хомозиготно състояние.

Тежестта на фенотипа при загуба на функция зависи, разбира се, от това колко важна е тази функция за организма. Много нулеви мутации са летални, т.е. хомозиготите по тях загиват на един или друг етап от развитието си. Тук можем да причислим и мутации като сърповидно-клетъчната анемия и таласемиите, хомозиготите по които обикновено умират през първите години от живота си, но в отделни случаи доживяват до възрастно състояние. Други мутации като албинизма се понасят по-леко и с тях може да се живее.

При средно тежките и сравнително леките болести често виждаме силно влияние на околната среда върху съдбата на носителя. Например в човешка популация, живееща примитивно, всеки болен от хемофилия ще загине още като дете, докато в цивилизовано общество хемофилиците могат да живеят дълго и да оставят потомство. Това влияние на средата е още по-изразено при лабораторните животни. За да установят функцията на един или друг ген, изследователите често въвеждат в мишки нулеви мутации и наблюдават фенотипа на хомозиготите. (Тази насочена мутагенеза се извършва чрез методите на генното инженерство и ще бъде разгледана в съответния раздел.) Проблемът е, че често хомозиготите по получената мутация се развиват, живеят и размножават нормално и не проявяват никакъв видим фенотип. Допускането, че мишката (или който и да е друг организъм) има десетки излишни гени, изглежда абсурдно. Ако даден ген е наистина излишен, той сравнително бързо (в еволюционен план) ще се инактивира от мутации, защото естественият отбор няма да им пречи да се натрупват. По-вероятно е обяснението, че много гени на мишката са важни за оцеляването и преуспяването в суровата й естествена среда, но не и в топлия вивариум, където за всички има храна и вода на корем.

Докато някои мутации тип "загуба на функция" не личат фенотипно дори в хомозиготно състояние, други се набиват в очи и в хетерозиготно състояние. Това става, когато мутацията инактивира важен за развитието ген. По правило експресията на такива гени не се регулира прецизно чрез обратна връзка, така че хетерозиготите имат някакъв болестен фенотип, дължащ се на недостиг на въпросния белтък в организма им. Хомозиготите, бидейки напълно лишени от белтъка, загиват още като зародиши. За такива мутации се казва, че са доминатни и в хомозиготно състояние летални.

При горните разсъждения негласно направихме важно допускане – че продуктът на мутантния алел, ако има такъв, не пречи на продукта на нормалния алел да изпълнява функцията си. Обикновено наистина е така. Понякога обаче мутантният белтък пречи на нормалния и тогава мутацията е доминантна, без да е летална в хомозиготно състояние. Например ако мутирал алел за даден цитоскелетен белтък произвежда дефектни полипептидни вериги, те при опита си да се вградят в съответната цитоскелетна структура могат да разрушат архитектурата й изцяло. Така клетката няма да може да използва наличните молекули нормален белтък (продукт на втория, немутирал алел) и фенотипът на хетерозиготите може да бъде толкова тежък, колкото и на хомозиготите по мутантния алел. Такъв случай е например групата сходни наследствени болести при човека, дължащи се на мутации в определени кератинови гени. Те носят сложни имена като епидермолиза, кератодерма и хиперкератоза и се характеризират с понижена здравина на кожата и оттам – спонтанно образуване на мехури и язви. Когато за дадена доминантна мутация е известно, че действа по този механизъм, тя се нарича "доминантна отрицателна".

Ретинобластомата е интересен пример за друга група мутации, които на организмово равнище са доминантни, а на клетъчно – рецесивни. Генът Rb кодира белтък, чиято функция е да бъде туморен супресор, т.е. да пречи на злокачественото израждане на клетките. Хомозиготите по нормалния алел имат във всяка клетка по две работещи копия от гена, така че дори нещо да се случи с едното, ще остане поне едно. Хетерозиготите обаче имат във всяка клетка само по един работещ нормален алел. И понеже клетките в организма са милиарди, все в някои от тях ще се случи соматична мутация да инактивира точно този единствен, безценен алел. Ето защо хетерозиготният човек е обречен да развие рак, и то още през първите години от живота си. Преди да стане известна функцията му, за гена Rb се е казвало само, че "негова доминантна мутация причинява поява на тумори".

След всичко това читателят може да реши, че същински доминантни мутации не съществуват, а просто някои сложни стечения на обстоятелства в организма водят до доминантна проява на мутации, на които всъщност "им се полага" да са рецесивни. В действителност има и "същински" доминантни (по-често непълно доминантни) мутации, чийто продукт засенчва продукта на нормалния алел, защото е по-активен. Тези мутации се наричат мутации тип "печалба на функция" (gain of function). Те не се срещат често, но са важни за еволюцията. Всъщност съвременните нормални алели са еволюирали от свои по-несъвършени предшественици чрез поредица "печалби на функция". Не всички мутации от този тип обаче са полезни – достатъчно е да си представим протоонкоген, който след мутация става функционално по-активен.

Дотук разглеждахме мутациите в кодиращата област на гена. Мутациите в некодиращите регулаторни участъци няма да се отразят върху структурата на кодирания белтък, но могат да променят типа на генната експресия. При E. coli отдавна са известни мутации в промотора на лактозния оперон. Някои от тях правят този индуцируем оперон конститутивен, а други – неиндуцируем, т.е. неспособен да се активира по никакъв начин. Всъщност именно промоторните мутанти карат Жакоб и Моно да предприемат изследванията си върху индуцируемостта на лактозния оперон, които стават основа на теорията за регулацията на генната активност.

При многоклетъчните еукариоти мутациите в регулаторните области могат да имат много по-сложни последици и да променят типа експресия на определени гени в индивидуалното развитие. Мутантният ген може да се експресира по-рано или по-късно от немутиралия, времето на експресия да бъде скъсено или удължено, а транскрипцията вместо от един транскрипционен фактор да се влияе от друг. Няма да разглеждаме конкретни примери, а само ще отбележим, че такива промени могат да бъдат не по-малко важни за еволюцията от промените в самата белтъчна структура. Можем да си представим как в еволюцията на човека някакъв ген, подтикващ невробластите да се делят, в резултат на мутация в промотора е започнал да се експресира по-продължително време и това е довело до уголемяване на мозъка. Примерът е чисто хипотетичен, доколкото генетичната основа на уникалните човешки белези е все още неизвестна. Очаква се обаче тя да засяга именно типа експресия на определени гени, а не толкова структурата на кодираните белтъци, доколкото при успоредно изследване на белтъци на човек и шимпанзе аминокиселинната им последователност показва около 99% хомология. Разбира се, промените в генната експресия могат да бъдат и резултат от мутации, променящи структурата на белтъците – транскрипционни регулатори.

И от еволюционна, и от медицинска гледна точка е важно как присъстват генните мутации в генофонда на популацията. Всеки мутантен алел има своя честота, равна на броя негови копия в популацията, разделен на общия брой копия на всички алели на дадения ген. Тази т. нар. алелна или генна честота не трябва да се бърка с честотата на самата мутация. Алелната честота, разбира се, зависи от честотата на мутацията, но също така зависи и от отношението на естествения отбор. Както споменахме по-горе, ако мутацията е полезна, дори и честотата й да е много ниска, мутатнтният алел доста бързо ще стане най-често срещаният в популацията, т.е. вече той ще бъде нормалният и неговият фенотип ще бъде "дивият тип". Ако мутацията е вредна, честотата на мутантния алел ще остане ниска, защото естественият отбор ще елиминира носителите на мутантния фенотип. Колкото по-неприспособени са те, толкова по-успешно популацията ще се "чисти" от мутантния алел. Затова леките наследствени болести като далтонизма се срещат много по-често от тежките като хемофилията.

Голямо значение за генните честоти има и типът на взаимодействие между алелите. Отборът много по-ефективно отстранява от популацията доминантните алели, отколкото рецесивните, защото вредността на доминантните алели личи и в хетерозиготно състояние, а на рецесивните – не. Измежду рецесивните мутации на по-ефективен отбор са подложени тези, които засягат гени в Х-хромозомата. Причината е, че автозомните рецесивни гени попадат под действието на отбора само в хомозиготно състояние, а скачените с пола – и в хемизиготно състояние, когато носителят им е от мъжки пол. Затова дори най-вредният автозомен рецесивен мутантен алел ще има в популацията по-висока честота от алела за хемофилията, който все пак е съвместим с живота и размножаването.

Неефективността на отбора срещу рецесивните гени, особено когато са автозомни, води до една нежелана особеност на генотипа, наречена "генетичен товар". Всеки по-сложен организъм, включително човекът, е диплоиден и има геном от десетки хиляди локуси. Можем да се обзаложим, че поне няколко десетки от тези локуси (а по-вероятно е да са няколкостотин) съдържат вредни рецесивни алели в хетерозиготно състояние. Ако партньорът в половото размножаване носи някои от същите алели, потомството може да ги получи в хомозиготно състояние и да изпита цялата им прелест. При неродствено кръстосване (аутбридинг) това все пак се случва сравнително рядко, защото неродствените индивиди имат, общо взето, мутации в различни локуси. Опасността обаче рязко се засилва при родствено кръстосване (инбридинг), защото родителите като кръвни роднини споделят редица еднакви алели.

Последиците от родственото кръстосване са известни на всеки, който го е провеждал при животни или се е занимавал с получените чрез него чисти линии и инбредни (чистокръвни) породи. Гръбначните не могат да осъществяват най-съвършеното родствено кръстосване – самооплождането, затова чисти линии мишки се получават чрез многократно кръстосване на братя със сестри. При това редовно се случва някъде по средата на процеса линията да се загуби, понеже летален (или водещ до стерилност) алел е минал в хомозиготно състояние. Все пак някои линии успешно изчистват леталните си гени и оцеляват. При това обаче в редица техни локуси се закрепят алели, които, макар и съвсем съвместими с живота, определено не са най-добрите. Затова инбредните животни винаги са по-малко жизнени от нечистокръвните си сродници. За всяка чистокръвна порода са известни по няколко болести, към които тя е предразположена.

Тези явления трябва да се имат предвид, когато при човека се оценява рискът за децата на дадена двойка. Доминантните мутантни алели личат фенотипно и за тях рискът е ясен. Родителите или ги носят, или не ги носят, независимо дали са в кръвно родство или не. При рецесивните алели обаче положението е друго: рискът от рецесивна наследствена болест е много по-голям при родствени бракове и е в права зависимост от степента на родство. По тази причина не е желателно кръвни роднини, по-близки от (примерно) трети братовчеди, да създават потомство. Съвременните тестове за носителство и пренатална генетична диагностика са приложими само ако партньорите вече знаят, че в рода им се предава даден вреден рецесивен ген; но освен с него те са обременени с още много други вредни гени, които няма начин да бъдат разкрити, преди да се проявят.

Още в древността повечето култури са налагали табу върху близкородствените бракове. Само в някои владетелски родове (на фараоните и инките) се е допускало и дори препоръчвало брат да се жени за сестра си. До неотдавна обаче в някои северноевропейски страни често са практикувани бракове между братовчеди (включително първи братовчеди) с цел запазване на семейните имоти, а в Близкия Изток такива бракове са обичайни и до днес. Всъщност и неспециалистите знаят, че по този начин сами си търсят белята, но понеже дори при близкородствен брак повечето деца са здрави, всеки се надява на добрия шанс.

Едно от споменатите по-горе момиченца с хемофилия е дете на болен мъж и негова първа братовчедка-носителка. Ето още примери за автозомно-рецесивни наследствени болести, взети от съвсем набързо направена справка със сайта за менделовата наследственост при човека. При деца от родствени бракове са установени няколко типа наследствена глухота; един от тях, открит неотдавна, е описан на http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=601071. В два рода, практикуващи талива бракове, е наблюдавана микрофталмия (умалени очни ябълки; подробности на http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=251600). Пак у деца на нормални родители, свързани с кръвно родство, е описан т. нар. "синдром на свирукащото лице" – изпъкнали надочни дъги, хлътнали очи и умалена уста (микростомия; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=277720). Ясно е, че аномалиите в потомството от родствени бракове хвърлят светлина върху наследствената основа на редица белези при човека. Все пак, колкото и ценни за генетиката да са тези болестни хомозиготни фенотипове, от човешка гледна точка би било по-добре да не ги наблюдаваме.